Programmed Cell Death Protein 1

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Programmed cell death protein 1
Andere Namen

PD-1, CD279

Vorhandene Strukturdaten: PDB 2M2D, PDB 3RRQ, PDB 4ZQK

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 288 Aminosäuren, 31.647 Da
Bezeichner
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Orthologe (Mensch)
Entrez 5133
Ensembl ENSG00000188389
UniProt Q15116
Refseq (mRNA) NM_005018.2
Refseq (Protein) NP_005009.2
PubMed-Suche 5133

Programmed cell death protein 1 oder PD-1-Molekül, kurz PD-1, ist ein Oberflächenprotein aus der Immunglobulin-Superfamilie und beteiligt an der Hemmung der Immunantwort.

Extrazellulärer Teil des PD-1

PD-1 ist der Rezeptor für PD-L1[1] mit einer Dissoziationskonstante von 8 µM[2] sowie von PD-L2. Es ist glykosyliert.

Immunmodulation

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Eine Bindung von PD-L1 an PD-1 hemmt die Immunantwort durch Einleitung der Genexpression von Interleukin-10 in Monozyten.[3] Weiterhin hemmt es die Phosphorylierung von ZAP70[4] und fördert die Genexpression der Ubiquitinligase CBL-b.[5]

In persistenten Infektionen von LCMV und HIV wird eine verstärkte Genexpression von PD-1 in CD8-positiven T-Zellen (synonym zytotoxische T-Zelle) beobachtet.[6] Die verstärkte Aktivierung von PD-1 durch PD-L1 wird als an der Anergie der zytotoxischen T-Zellen beteiligt vermutet.[6]

Die Konzentration an PD-L1 wird auch vor einer Verwendung von Antikörpern gegen PD-1 im Rahmen einer Krebsimmuntherapie untersucht,[7] wobei nicht alle anti-PD1-sensitiven Tumoren PD-L1 bilden und teilweise trotzdem auf eine Krebsimmuntherapie gegen PD-1 ansprechen.[8] Die zur Krebsimmuntherapie eingesetzten therapeutischen Antikörper und Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab binden an PD-1 und hemmen die PD-1-Aktivierung durch PD-L1.[9][10] Beim nichtoperablen und bereits Tochtergeschwülste bildenden Melanom sind gegen das PD-1-Molekül gerichtete Antikörper Behandlungsstandard. Bei Melanomen mit niedriger oder fehlender PD-L1-Expression ist eine Kombination von Nivolumab und Ipilimumab besser wirksam als eine anti-PD-1-Monotherapie, aber häufiger mit schweren unerwünschten immunologischen Wirkungen verbunden.[11]

Eine Hemmung von PD-1 wird zur Behandlung von chronischen Infektionskrankheiten wie Tuberkulose und HIV untersucht.[12][13]

Einzelnachweise

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  1. H. Dong, G. Zhu, K. Tamada, L. Chen: B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. In: Nature medicine. Band 5, Nummer 12, Dezember 1999, S. 1365–1369, doi:10.1038/70932, PMID 10581077.
  2. Yoshiyuki Yamaguchi: Immunotherapy of Cancer. Springer, 2016, ISBN 978-4-431-55031-0, S. 286.
  3. E. A. Said, F. P. Dupuy, L. Trautmann, Y. Zhang, Y. Shi, M. El-Far, B. J. Hill, A. Noto, P. Ancuta, Y. Peretz, S. G. Fonseca, J. Van Grevenynghe, M. R. Boulassel, J. Bruneau, N. H. Shoukry, J. P. Routy, D. C. Douek, E. K. Haddad, R. P. Sekaly: Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection. In: Nature medicine. Band 16, Nummer 4, April 2010, S. 452–459, doi:10.1038/nm.2106, PMID 20208540, PMC 4229134 (freier Volltext).
  4. K. A. Sheppard, L. J. Fitz, J. M. Lee, C. Benander, J. A. George, J. Wooters, Y. Qiu, J. M. Jussif, L. L. Carter, C. R. Wood, D. Chaudhary: PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. In: FEBS letters. Band 574, Nummer 1–3, September 2004, S. 37–41, doi:10.1016/j.febslet.2004.07.083, PMID 15358536.
  5. K. Karwacz, C. Bricogne, D. MacDonald, F. Arce, C. L. Bennett, M. Collins, D. Escors: PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells. In: EMBO molecular medicine. Band 3, Nummer 10, Oktober 2011, S. 581–592, doi:10.1002/emmm.201100165, PMID 21739608, PMC 3191120 (freier Volltext).
  6. a b Waun Ki Hong: Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA, 2010, ISBN 978-1-60795-014-1, S. 185.
  7. A. Ribas, S. Hu-Lieskovan: What does PD-L1 positive or negative mean? In: The Journal of experimental medicine. Band 213, Nummer 13, Dezember 2016, S. 2835–2840, doi:10.1084/jem.20161462, PMID 27903604, PMC 5154949 (freier Volltext).
  8. Shuren Zhang: Progress in Cancer Immunotherapy. Springer, 2016, ISBN 978-94-017-7555-7, S. 37.
  9. David Kerr: Immunotherapy for Gastrointestinal Cancer. Springer, 2017, ISBN 978-3-319-43063-8, S. 129.
  10. M. K. Callahan, M. A. Postow, J. D. Wolchok: Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. In: Immunity. Band 44, Nummer 5, Mai 2016, S. 1069–1078, doi:10.1016/j.immuni.2016.04.023, PMID 27192570.
  11. Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 497–504, insbesondere S. 503.
  12. M. Rao, D. Valentini, E. Dodoo, A. Zumla, M. Maeurer: Anti-PD-1/PD-L1 therapy for infectious diseases: learning from the cancer paradigm. In: International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. Band 56, März 2017, S. 221–228, doi:10.1016/j.ijid.2017.01.028, PMID 28163164.
  13. V. Velu, R. D. Shetty, M. Larsson, E. M. Shankar: Role of PD-1 co-inhibitory pathway in HIV infection and potential therapeutic options. In: Retrovirology. Band 12, Februar 2015, S. 14, doi:10.1186/s12977-015-0144-x, PMID 25756928, PMC 4340294 (freier Volltext).